- Le PBI-4050 diminue l'activation des cellules hépatiques
stellaires, la cellule principale impliquée dans la fibrose
hépatique
- Le PBI-4050 diminue la fibrose hépatique par l'entremise de
la modulation des voies LKB1-AMPK-mTOR
- L'AMPK agit en tant que « maitre régulateur » de
l'homéostasie énergétique cellulaire et son rôle dans la diminution
de la fibrose est bien documenté
LAVAL, QC, le 10 août 2018 /CNW
Telbec/ - Prometic Sciences de la Vie Inc. (TSX: PLI)
(OTCQX: PFSCF) (« Prometic ») a annoncé aujourd'hui
la publication d'un article clarifiant le mécanisme d'action de son
principal médicament candidat, le PBI-4050, concernant la fibrose
hépatique dans le journal Pharmacology and Experimental
Therapeutics. L'article intitulé « PBI-4050 reduces
stellate cell activation and liver fibrosis through modulation of
intracellular ATP levels and LKB1-AMPK-mTOR pathway »
détaille la voie de signalisation anti-fibrotique modulée par le
PBI-4050.
L'activité clinique du PBI-4050 a déjà été démontrée chez les
patients souffrant de fibrose hépatique sévère et de cirrhose du
foie; dans l'étude clinique en cours de phase 2 chez les patients
atteints du syndrome d'Alström, le PBI-4050 a démontré une
réduction significative de la fibrose cardiaque et hépatique.
Le manuscrit de la Dr Brigitte
Grouix et al, examine l'activité anti-fibrotique du PBI-4050
dans la fibrose hépatique, une importante cause de morbidité et de
mortalité à l'échelle mondiale. L'activité anti-fibrotique et
anti-proliférative du PBI-4050 sur les cellules hépatiques
stellaires activées, qui ont un rôle central dans la fibrose chez
les maladies expérimentales et humaines, est médiée via la
modulation d'ATP intracellulaire et de l'axe de signalisation
LKB1-AMPK-mTOR-PPAR, résultant en la régulation du dépôt excessif
de collagène et du remodelage et en la diminution de la fibrose
hépatique. Il s'agit d'un fait bien documenté que l'AMPK agit en
tant que molécule centrale protectrice contre la fibrose
hépatique.
« En étudiant le mécanisme d'action du PBI-4050 dans les
maladies hépatiques, incluant la stéatose hépatite non alcoolique,
nous avons clairement démontré que le PBI-4050 agit via 'une
importante voie de signalisation : l'AMPK, reliant ainsi le
métabolisme à la fibrose », a dit la Dr Lyne Gagnon, auteure
principale de l'article et Vice-présidente, R-D de Prometic.
« Nos données démontrent l'effet thérapeutique potentiel du
PBI-4050 dans la fibrose hépatique et dans la stéatose hépatite non
alcoolique ».
Selon Pierre Laurin, Président et
chef de la direction de Prometic, « Nous avons constaté les
effets bénéfiques du PBI-4050 dans la diminution de la fibrose
hépatique chez les patients atteints du syndrome d'Alström. Grâce à
cette validation supplémentaire que l'axe de signalisation ciblé
par le PBI-4050 est en effet au cœur de la genèse de la fibrose
dans le foie, nous sommes très confiants quant à son potentiel de
pouvoir s'attaquer à des conditions fibrotiques reliées telles que
la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), le syndrome d'Alström et
la stéatose hépatite non alcoolique. Nous anticipons avec plaisir
débuter notre étude clinique pivot de phase 3 pour le PBI-4050 en
FPI et procéder à l'expansion du programme du syndrome
d'Alström ».
La version intégrale de l'article peut être consultée au
http://jpet.aspetjournals.org/content/early/2018/08/09/jpet.118.250068
À propos de la fibrose hépatique et de la stéatose hépatite
non alcoolique
Le syndrome du foie gras non alcoolique (NAFLD) est une
condition où les tissus hépatiques normaux sont remplacés par plus
de 5-6 % de gras. Dans la NAFLD, l'accumulation de gras peut causer
l'inflammation, la mort cellulaire et des cicatrices - une
condition nommée stéatose hépatique non alcoolique (NASH). En
l'absence de traitement, cette condition peut progresser vers la
fibrose hépatique et ultimement la cirrhose du foie et le carcinome
hépatocellulaire.
À propos du syndrome d'Alström
Le syndrome d'Alström est un syndrome héréditaire autosomique
récessif rare caractérisé par l'apparition de l'obésité lors de
l'enfance et de l'adolescence, du diabète de type 2 avec une sévère
résistance à l'insuline, une dyslipidémie, de l'hypertension et une
fibrose sévère dans plusieurs organes, dont le foie, les reins et
le cœur.
Le syndrome d'Alström est aussi caractérisé par une perte de
vision et d'audition progressive, une forme de maladie cardiaque
élargissant et affaiblissant le muscle cardiaque (myocardiopathie
dilatée) et par une petite taille. Cette maladie peut aussi causer
de sérieux problèmes médicaux potentiellement fatals impliquant le
foie, les reins, la vessie et les poumons. Certains des individus
souffrant du syndrome d'Alström ont une condition de la peau connue
sous le nom de d'acanthoses nigricans, causant des plis dans la
peau d'apparence foncée, épaisse et veloutée. Les signes et
symptômes du syndrome d'Alström varient en sévérité et ce ne sont
pas tous les individus affectés qui démontrent toutes les
caractéristiques de la maladie.
À propos du processus fibrotique
La fibrose est caractérisée par l'accumulation excessive de
matrice extracellulaire dans les tissus endommagés ou inflammés et
est la conséquence pathologique commune de plusieurs maladies
inflammatoires et métaboliques. De nombreuses conditions cliniques
peuvent mener à la fibrose et la défaillance fonctionnelle d'un ou
des organes; dans plusieurs pathologies, une inflammation aiguë ou
persistante est cruciale dans la promotion d'une réponse
fibrotique. La production de diverses cytokines profibrotiques et
facteurs de croissance par des cellules inflammatoires résultent
dans le recrutement et l'activation des myofibroblastes
responsables de la production de la matrice extracellulaire. Il
existe présentement un fort besoin pour des thérapies pouvant
cibler efficacement les voies pathophysiologiques impliqués dans la
fibrose. Le PBI-4050, un ligand synthétique du GPR40 et GPR84, agit
sur les cellules impliquées (macrophages, fibroblastes et cellules
épithéliales) dans la voie fibrotique. De plus, le PBI-4050 réduit
la fibrose dans les modèles précliniques de fibrose rénale,
pulmonaire, cardiaque, hépatique, pancréatique et de la peau. Le
GPR40 et GPR84 sont tous deux modulés dans les modèles de maladies
fibrotiques et les souris ayant une délétion du GPR40 démontrent
une augmentation de la fibrose interstitielle rénale en réponse à
l'ischémie, l'obstruction urétérale unilatérale et la néphropathie
induite par l'adénine, tandis que les souris déficientes en GPR84
démontrent une fibrose rénale diminuée dans le modèle de
néphropathie induite par l'adénine.
À propos du PBI-4050
Le PBI-4050 est un médicament candidat oralement actif avec un
excellent profil d'innocuité et une efficacité démontrée dans
plusieurs modèles précliniques de fibrose affectant différents
organes dont les poumons, le foie, le cœur, les reins et le
pancréas. Les effets du PBI-4050 démontrés dans les modèles
précliniques ont été reproduits dans des études de phase 2 dans la
FPI, le syndrome métabolique et diabète de type 2 et syndrome
d'Alström. Le PBI-4050 débute des études pivots de phase 3
contrôlées contre placebo pour le traitement de la FPI et a déjà
débuté des études contrôlées contre placebo de phase 2 chez les
patients atteints du syndrome métabolique et diabète de type 2.
À propos de Prometic Sciences de la Vie Inc.
Prometic
est une société biopharmaceutique qui dispose de deux plateformes
de découverte de médicaments axées sur les besoins médicaux non
comblés. La première plateforme, celle des produits thérapeutiques
à base de petites molécules, fait suite à la découverte de deux
récepteurs qui, à notre avis, sont à la base du processus de
guérison au sein de l'organisme, c'est-à-dire qu'ils favorisent la
régénération des tissus et la cicatrisation des lésions plutôt que
la fibrose. Les essais cliniques pivots de phase 3 portant sur le
traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) devraient
commencer pour l'un des principaux médicaments candidats de cette
plateforme, le PBI 4050. La seconde plateforme de découverte et de
mise au point de médicaments est celle des produits thérapeutiques
dérivés du plasma; elle tire profit de l'expertise de Prometic dans
les technologies de bioséparation permettant d'isoler et de
purifier des agents biopharmaceutiques à partir du plasma humain.
Le principal objectif de la Société à l'égard de cette deuxième
plateforme est de répondre à des besoins médicaux non comblés au
moyen de protéines thérapeutiques qui ne sont actuellement pas
accessibles sur le marché, comme le plasminogène (humain)
RyplazimMC. La Société tire aussi parti du taux supérieur de
récupération éventuel de cette plateforme pour faire progresser des
produits thérapeutiques reconnus, comme l'immunoglobuline
intraveineuse (IgIV). En outre, la Société continue de solidifier
sont approvisionnement en plasma par la conclusion de contrats avec
des tiers et l'accroissement de ses propres activités de collecte
de plasma afin de répondre à ses besoins en matière de
transformation du plasma. De plus, la Société met ses technologies
exclusives de bioséparation à la disposition des sociétés
pharmaceutiques qui produisent des agents biopharmaceutiques
n'entrant pas en concurrence avec ses propres produits. Reconnue
comme un chef de file en bioséparation, la Société encaisse des
revenus grâce à la vente de produits de chromatographie d'affinité,
ces revenus lui permettant de compenser le coût de ses propres
investissements en recherche et développement.
Ayant son siège social à Laval
(Québec) Canada, la Société
dispose d'installations de recherche et développement au
Canada, au Royaume-Uni et aux
États-Unis ainsi que d'installations de fabrication au Canada et à l'île de Man; ses activités
commerciales et de développement des affaires se déroulent au
Canada, aux États-Unis, en
Europe et en Asie.
Énoncés prospectifs
Le présent communiqué renferme des
énoncés prospectifs sur les objectifs, les stratégies et les
activités de Prometic. Ces énoncés prospectifs sont assujettis à
certains risques et incertitudes. Ces énoncés sont de nature «
prospective » puisqu'ils sont fondés sur nos attentes présentes à
l'égard des marchés dans lesquels nous exerçons nos activités et
sur diverses estimations et hypothèses. Les événements ou les
résultats réels sont susceptibles de différer considérablement de
ceux prévus dans le cadre des énoncés prospectifs si des risques
connus ou inconnus affectent nos activités ou si nos estimations ou
nos hypothèses s'avèrent inexactes. Ces risques, estimations et
hypothèses portent notamment sur la capacité de Prometic d'assurer
le développement, la fabrication et la commercialisation de
produits pharmaceutiques à valeur ajoutée et d'obtenir des contrats
relatifs à ses produits et services, la disponibilité de ressources
financières et autres pour compléter des projets de recherche et
développement, le succès et la durée d'études cliniques, la
capacité de Prometic de se prévaloir d'occasions d'affaires dans
l'industrie pharmaceutique, les incertitudes liées au processus de
réglementation et tout changement du contexte économique. Vous
trouverez une analyse plus exhaustive des risques qui pourraient
faire en sorte que les évènements ou résultats réels diffèrent de
nos attentes présentes de façon importante dans la notice annuelle
de Prometic pour l'année terminée le 31 décembre 2017, sous la
rubrique « Risques et incertitudes reliés aux activités de Prometic
». Par conséquent, nous ne pouvons garantir la réalisation des
énoncés prospectifs. Par ailleurs, nous ne nous engageons
aucunement à mettre à jour ces énoncés prospectifs, même si de
nouveaux renseignements devenaient disponibles, à la suite
d'événements futurs ou pour toute autre raison, à moins d'y être
tenus en vertu des lois et règlements applicables aux valeurs
mobilières. Tous les montants sont en dollars canadiens sauf si
précisé autrement.
SOURCE ProMetic Sciences de la Vie Inc.