CELG Celgene Corporation

Das CHMP empfiehlt zwei Zulassungen durch die Europäische Kommission für:

• Lenalidomid (REVLIMID®) in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (RVd) für erwachsene Patienten mit bisher unbehandeltem multiplem Myelom, die nicht für eine Transplantation infrage kommen
• Pomalidomid (IMNOVID®) in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (PVd) für erwachsene Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorausgegangene Therapie, darunter Lenalidomid, erhalten haben

Wie die Celgene Corporation (NASDAQ:CELG) heute bekannt gab, hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) positive Stellungnahmen zu zwei Triplett-Regimen ver�ffentlicht, die auf den von Celgene entwickelten und vermarkteten IMiD®-Wirkstoffen Lenalidomid (REVLIMID®) und Pomalidomid (IMNOVID®) basieren.

Das CHMP empfiehlt die Zulassung einer Indikationserweiterung von Lenalidomid zur Kombinationstherapie mit Bortezomib und Dexamethason (RVd) für erwachsene Patienten mit bisher unbehandeltem multiplem Myelom, die nicht für eine Transplantation infrage kommen.

Zudem empfahl das Komitee die Zulassung von Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (PVd) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorausgegangene Therapie, darunter Lenalidomid, erhalten haben.

Die Europäische Kommission, die im Allgemeinen der Empfehlung des CHMP folgt, wird ihre Entscheidung voraussichtlich in etwa zwei Monaten bekannt geben.

„Die Empfehlungen des CHMP zu unseren IMiD®-Kombinationen RVd und PVd sind sehr gute Neuigkeiten für Patienten mit multiplem Myelom in Europa”, sagte Nadim Ahmed, President, Hematology/Oncology bei Celgene. „Wir freuen uns auf die m�glichen Zulassungen durch die EMA, die diese Triplett-Regime für Patienten verfügbar machen würden. Denn unser Ziel ist es, die Therapieergebnisse für Patienten in jedem der verschiedenen Stadien der Erkrankung zu verbessern.“

Die Empfehlung des CHMP für Lenalidomid basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie SWOG S0777. Sie evaluierte die Triplett-Kombination aus Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVd) bei erwachsenen Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, bei denen keine unmittelbare autologe Stammzelltransplantation (ASCT) vorgesehen war.1 Die Studie zeigte bei den mit RVd behandelten Patienten statistisch signifikante Verbesserungen im progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Patienten, die nur Lenalidomid und Dexamethason (Rd) erhielten. Die Wahl der Therapie in der Erstlinienbehandlung ist wichtig2, da die Patienten zunehmend weniger auf die Therapie ansprechen und die Remissionsphasen in späteren Therapielinien immer kürzer werden.3

Die positive Stellungnahme des CHMP hinsichtlich PVd beruht auf den Daten der OPTIMISMM-Studie, der ersten prospektiven Phase-III-Studie, die eine Pomalidomid-basierte Triplett-Kombination bei Patienten untersuchte, die zuvor mit Lenalidomid behandelt wurden und zum Großteil (70 %) Lenalidomid-refraktär waren.4 Bei dieser Patientengruppe besteht ein wachsender therapeutischer Bedarf für neue Behandlungsoptionen. Die Ergebnisse der OPTIMISMM-Studie zeigten, dass Patienten, die PVd erhielten, ein signifikant längeres PFS erreichten als solche unter dem Vd-Regime.4

Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason und Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason sind derzeit in keinem Land zugelassen.

Über Celgenes immunmodulierende Wirkstoffe

Immunmodulierende Wirkstoffe (Immunomodulatory Drugs; IMiDs®) sind die unternehmenseigenen, niedermolekularen, oral verfügbaren Substanzen von Celgene für die Behandlung verschiedener hämatologischer Neoplasien. Es wird vermutet, dass IMiDs® mehrere Wirkmechanismen haben. So wurde nachgewiesen, dass sie die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen sowie die Produktion des IL-2-Zytokins und die Aktivität von CD8-positiven Effektor-T-Zellen steigern. Außerdem wurde festgestellt, dass IMiDs® die Stimulation und Expression natürlicher Killerzellen (NK) beeinflussen und mit dem so genannten Micro-Environment zusammenarbeiten, um das Immunsystem zum Angreifen der Krebszellen anzuregen und die Krebszellen auch direkt anzugreifen. Zusätzlich zu den immunmodulierenden Eigenschaften wird angenommen, dass IMiDs® auch tumorizide und antiangiogene Aktivitäten aufweisen. Die IMiD®-Wirkstoffe des Celgene Portfolios haben sich als zentrale Bausteine für die Erforschung der Behandlung des multiplen Myeloms entwickelt. Die IMiDs® sind die starken Partner in der Myelomtherapie, da sie in einer wachsenden Zahl von Studien in verschiedenen Stadien des multiplen Myeloms als Kombinationspartner geprüft werden.

Über das multiple Myelom

Das multiple Myelom ist eine unheilbare und lebensbedrohliche Blutkrebserkrankung, bei der es zur Proliferation von Tumorzellen und einer Unterdrückung des Immunsystems kommt.5, 6 Es handelt sich dabei um eine seltene, oft t�dlich verlaufende Erkrankung: Pro Jahr erhalten in Europa etwa 42.000 Menschen die Diagnose MM; bei ca. 26.000 Betroffenen pro Jahr führt die Erkrankung zum Tod.7 Der typische Krankheitsverlauf umfasst Phasen des symptomatischen Myeloms, gefolgt von Phasen der Remission, und letztendlich werden die Patienten refraktär (therapieresistent).8

Über SWOG S0777

SWOG S0777 ist eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von RVd im Vergleich zu Rd bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplem Myelom, die nicht für eine unmittelbare autologe Stammzelltransplantation (ASCT) vorgesehen waren.1

SWOG S0777 schloss 525 Patienten mit symptomatischem und messbarem ndMM ab einem Alter von 18 Jahren ein. Im Verhältnis 1:1 randomisiert erhielten die Patienten entweder eine initiale Behandlung mit Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVd-Gruppe) oder nur Lenalidomid und Dexamethason (Rd-Gruppe). Eine Stratifizierung erfolgt anhand des Stadiums im International Staging System (I, II, oder III) und der Intention für eine Transplantation (ja vs. nein). Das RVd-Regime wurde über acht 21-Tage-Zyklen hinweg gegeben. Bortezomib wurde intraven�s in einer Dosis von 1,3 mg/m2 an den Tagen 1, 4, 8, und 11 appliziert, kombiniert mit oralem Lenalidomid 25 mg OD an den Tagen 1–14 plus oralem Dexamethason 20 mg OD an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12. Das Rd-Regime wurde in sechs 28-Tage-Zyklen verabreicht. Das Standard-Rd-Regimen bestand aus 25 mg oralem Lenalidomid OD an den Tagen 1–21 plus 40 mg oralem Dexamethason OD an den Tagen 1, 8, 15 und 22.1

Die Ergebnisse von SWOG S07771 zeigten, dass das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten die RVd erhielten signifikant länger war als bei Patienten, die nur mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd) behandelt wurden (42 Monate vs. 30 Monate; HR 0,76, 95 % KI 0,62–0,94; p = 0,01). Auch das mediane Gesamtüberleben war bei den Patienten im RVd-Arm signifikant länger als in der Kontrollgruppe (89 Monate vs. 67 Monate; HR 0,72, 95 % KI 0,56–0,94; p = 0,013).9 Die Gesamtansprechrate (ORR) und die Rate an Komplettremissionen (CR) waren unter RVd h�her als unter Rd (ORR: 82 % RVd vs. 72 % Rd; CR: 16 % RVd vs. 8 % Rd).1 Die Sicherheit von RVd war konsistent mit den gut etablierten Sicherheitsprofilen jedes Wirkstoffs der Triplett-Therapie.10, 11

Nach dem Ende der Induktionsbehandlung erhielten alle Patienten eine fortgesetzte Erhaltungstherapie mit 25 mg oralem Lenalidomid OD über 21 Tage plus 40 mg oralem Dexamethason an den Tagen 1, 8, 15 und 22 jedes 28-Tage-Zyklus.1

Über OPTIMISMM

OPTIMISMM ist die erste Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib und niedrig dosiertem Dexamethason (PVd) versus Bortezomib plus niedrig dosiertem Dexamethason (Vd) als frühe Therapieoption bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom (median eine bis drei vorausgegangene Therapien) und vorangegangener Lenalidomid-(LEN)-Exposition, einschließlich LEN-refraktärer Patienten.4

Die multizentrische, internationale, offene, randomisierte Phase-III-Studie schloss 559 Patienten ein (281 Patienten im PVd-Arm und 278 im Vd-Arm). Die Patientencharakteristika, Ausgangswerte und Vorgeschichte der Patienten in den beiden Studienarmen waren generell ausgewogen und vergleichbar. Im Median wiesen die Patienten zwei Vorbehandlungen auf, während rund 40 % nur eine vorausgegangene Therapie erhalten hatten. Alle Patienten waren zuvor mit Lenalidomid behandelt worden, und die Mehrheit der vorbehandelten Patienten war LEN-refraktär (71 % im PVd-Arm vs. 69 % im Vd-Arm). 70 % bzw. 66 % waren refraktär auf die letzte vorangegangene Therapie. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 16 Monate.4

Die Ergebnisse der OPTIMISMM-Studie4 zeigten, dass Patienten unter PVd ein signifikant längeres PFS aufwiesen als Patienten unter Behandlung mit Vd (11,20 Monate vs. 7,10 Monate; p = < 0,0001; HR: 0,61; 95 % KI, 0,49–0,77). Das entspricht einer Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 39 % bei Patienten im PVd-Arm. In einer explorativen Subgruppenanalyse von Patienten, die lediglich eine Vortherapie erhalten hatten, lag das mediane PFS unter PVd bei 20,73 Monaten vs. 11,63 Monaten unter Vd (HR 0,54; p = 0,0027). Patienten in diesem Arm profitierten von der PVd-Behandlung, unabhängig davon, ob sie sich in der vorausgegangenen Therapie mit Lenalidomid als refraktär oder nicht-refraktär erwiesen hatten. Das Sicherheitsprofil von PVd entsprach dem der jeweils etablierten Einzelsubstanzen der Triplett-Therapie.7, 9

Die Patienten wurden bei Studienbeginn nach Alter (≤ 75 bzw. > 75 Jahre), Anzahl früherer Anti-Myelomtherapien (1 bzw. > 1) und initialem β2-Mikroglobulinspiegel (< 3,5 mg/l gegenüber ≥ 3,5 bis ≤ 5,5 mg/l gegenüber > 5,5 mg/l) stratifiziert. Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1 zu PVd oder Vd. In 21-Tage-Zyklen erhielten die Patienten Pomalidomid 4 mg/Tag an Tag 1–14 (nur PVd-Arm), Bortezomib 1,3 mg/m2 an Tag 1, 4, 8 und 11 der Zyklen 1 bis 8 und an Tag 1 und 8 ab Zyklus 9 sowie Dexamethason 20 mg/Tag (10 mg, wenn > 75 Jahre) an den Tagen der Bortezomib-Dosierung und danach.4

Über Lenalidomid (REVLIMID®)

Lenalidomid (REVLIMID®) ist in Kombination mit Dexamethason indiziert für die Behandlung des multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben. Lenalidomid als Monotherapie ist indiziert für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom nach einer autologen Stammzelltransplantation. Lenalidomid als Kombinationstherapie ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die nicht transplantierbar sind. Lenalidomid als Monotherapie ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie infolge myelodysplastischer Syndrome mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko in Verbindung mit einer isolierten Deletion 5q als zytogenetische Anomalie, wenn andere Behandlungsoptionen nicht ausreichend oder nicht angemessen sind. Lenalidomid als Monotherapie ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom. Lenalidomid ist bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) nicht zugelassen und wird außerhalb kontrollierter klinischer Studien nicht empfohlen.

Bitte entnehmen Sie die vollständigen europäischen Verschreibungsinformationen der Summary of Product Characteristics (SmPC; aktuelle Fachinformation).

Über Pomalidomid (IMNOVID®)

Pomalidomid (IMNOVID®) ist in Kombination mit Dexamethason indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und Bortezomib, erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Progression gezeigt haben. Pomalidomid geh�rt zur Gruppe der so genannten immunmodulierenden Wirkstoffe (IMiDs®).

Bitte entnehmen Sie die vollständigen europäischen Verschreibungsinformationen der Summary of Product Characteristics (SmPC; aktuelle Fachinformation).

ÜBER CELGENE

Die Celgene Corporation hat ihren Hauptsitz in Summit im US-Bundesstaat New Jersey und ist ein integriertes, weltweit tätiges Biopharmazie-Unternehmen mit Schwerpunkt auf der Erforschung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Therapien zur Behandlung von Krebs und Entzündungskrankheiten, insbesondere durch Probleml�sungen der nächsten Generation in den Bereichen Proteinhom�ostase, Immunonkologie, Epigenetik, Immunologie und neuroinflammatorische Erkrankungen. Weitere Informationen finden Sie auf der Unternehmenswebsite unter www.celgene.com. Folgen Sie Celgene in den sozialen Medien: @Celgene, Pinterest, LinkedIn, Facebook und YouTube.

ZUKUNFTSBEZOGENE AUSSAGEN

Diese Pressemitteilung enthält zukunftsbezogene Aussagen, bei denen es sich im Allgemeinen um Aussagen handelt, die keine historischen Fakten darstellen. Zukunftsbezogene Aussagen sind an W�rtern wie „erwartet“, „geht davon aus“, „ist überzeugt“, „beabsichtigt“, „schätzt“, „plant“, „wird“, „Ausblick“ und ähnlichen Ausdrücken erkennbar. Die zukunftsbezogenen Aussagen beruhen auf den gegenwärtigen Plänen, Schätzungen, Annahmen und Prognosen der Geschäftsleitung und geben nur den Stand der Dinge zum Zeitpunkt ihrer Ver�ffentlichung wieder. Die Celgene Corporation übernimmt keinerlei Verpflichtung zur Aktualisierung zukunftsbezogener Aussagen aufgrund von neuen Informationen oder zukünftigen Ereignissen, es sei denn, dies ist gesetzlich vorgeschrieben. Zukunftsbezogene Aussagen sind mit Risiken und Unsicherheiten behaftet, die zumeist schwer vorhersehbar sind und sich in der Regel der Kontrolle des Unternehmens entziehen. Die tatsächlichen Ergebnisse k�nnen erheblich von den in den zukunftsbezogenen Aussagen implizierten Ergebnissen abweichen, infolge der Auswirkungen einer Reihe von Faktoren, von denen viele in unserem Jahresbericht auf Formblatt 10-K und in unseren anderen bei der US-B�rsenaufsichtsbeh�rde (Securities and Exchange Commission, SEC) eingereichten Berichten ausführlicher beschrieben werden. Zu diesen Faktoren zählen die geplante Transaktion zwischen Bristol-Myers Squibb und Celgene, unter anderem mit den Risiken, dass die Zeit und Aufmerksamkeit der Geschäftsleitung auf transaktionsorientierte Themen gelenkt wird, dass durch die Transaktion hervorgerufene St�rungen die Pflege der geschäftlichen, vertraglichen und betrieblichen Beziehungen erschwert, dass offene Verfahren oder zukünftig eingeleitete Verfahren gegen Bristol-Myers Squibb, Celgene oder das zusammengeschlossene Unternehmen die vorgeschlagene Transaktion verz�gern oder verhindern k�nnen und dass Bristol-Myers Squibb, Celgene oder das zusammengeschlossene Unternehmen nicht fähig ist, wichtiges Personal zu halten.

References:

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1 Durie BG, Hoering A, Abidi MH, et al. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017 Feb 4;389(10068):519–527.

2 Liwing J, Uttervall K, Lund J, et al. Improved survival in myeloma patients: starting to close in on the gap between elderly patients and a matched normal population. Br J Haematol. 2014 Mar;164(5):684–693.

3 Kumar SK, Therneau TM, Gertz MA, et al. Clinical course of patients with relpses multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2004 Jul;79(7):867–874.

4 Richardson P, Rocafiguera A, Beksac M, et al. OPTIMISMM: Phase 3 trial of pomalidomide, bortezomib, and low‐dose dexamethasone vs bortezomib and low-dose dexamethasone in lenalidomide-exposed patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Presented at: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1, 2018; Chicago, IL. 5 Palumbo A, and Anderson K. Multiple myeloma. N Engl J Med. 2011;364:1046–1060.

6 Pratt G, Goodyear O, Moss P. Immunodeficiency and immunotherapy in multiple myeloma. Br J Haematol. 2007 Sep; 38(5):563–579.

7 European Cancer Information System. Estimates of cancer incidence and mortality in 2018, for all countries. Available at: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/explorer.php. Letzter Zugriff März 2019.

8 Hulin C, Hansen T, Heron L, et al. Living with the burden of relapse in multiple myeloma from the patient and physician perspective. Leuk Res. 2017 Aug; 59: 75–84.

9 European Medicines Agency, IMNOVID summary of product characteristics, 2013. Aktualisiert 17.01.2019. 10 Berenson JR, et al. Safety of prolonged therapy with bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma. Cancer. 2005:104(10):2141–2148. 11 European Medicines Agency. REVLIMID summary of product characteristics, 2009. Aktualisiert 23.08.2018.

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